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Per opera dei filosofi greci Leucippo e Democrito, si sviluppa l'atomismo, prima grande concezione filosofica materialista dell'antichità in Occidente, secondo la quale la materia costituisce l'unica sostanza e l'unica causa di tutte le cose. Alla tradizionale interpretazione religiosa della realtà, si oppone per la prima volta un'interpretazione naturalistica, che vede l'universo infinito ed eterno, non creato e non ordinato da un'intelligenza divina, ma frutto del "caso e della necessità". In tale contesto, la religione è vista come una costruzione umana nata dal terrore e dallo smarrimento dinanzi alle forze della natura.  Con l'avvento del cristianesimo, l'atomismo verrà praticamente censurato in quanto filosofia atea per eccellenza, e sarà riscoperto soltanto in età moderna.

432 a.e.c.

Ad Atene, al fine di arginare il fiorire di concezioni filosofiche in contrasto con la tradizione religiosa, viene emanato un decreto su proposta dell'indovino Diopite, secondo cui poteva essere chiamato in giudizio chiunque non rispettasse le cose divine o esponesse teorie sui fenomeni celesti.

Tale decreto legittimò una lunga serie di processi istituiti per empietà o ateismo  contro quei filosofi che con le loro speculazioni filosofiche mostravano di non riconoscere o persino negare gli dèi della pólis e che con le loro interpretazioni razionali della natura – e dei fenomeni celesti in particolare – screditavano il prestigio degli indovini ed il valore delle loro pratiche divinatorie.

432 a.e.c. 

Viene istituito il primo processo per empietà in base al decreto di Diopite contro il filosofo Anassagora di Clazomene, autore di Sulla natura, che per sfuggire ad una sicura condanna è costretto ad espatriare. L'accusa principale mossagli contro è quella di non riconoscere la divinità dei corpi celesti e l'origine divina dei fenomeni naturali, avendo affermato, ad esempio, che il sole è un'enorme massa infuocata, che la luna è abitata, che i tuoni sono dovuti all'urto delle nubi, i lampi al loro attrito, ecc.

415 a.e.c.

Il filosofo Protagora è condannato per empietà e costretto all'esilio. Nel suo Trattato degli dèi compare la prima affermazione filosofica di agnosticismo religioso in Occidente:

"Riguardo agli dei, non ho la possibilità di accertare né che sono, né che non sono, opponendosi a ciò molte cose: l'oscurità dell'argomento e la limitatezza della vita umana".

Secondo quanto riferisce Diogene Laerzio nel suo Vite dei filosofi, tutte le copie dei libri di Protagora furono sequestrate e bruciate nella piazza del mercato.

"Il sole e la luna e i fiumi e le fonti e in genere tutto ciò che giova alla nostra vita, gli antichi li chiamavano dei per la loro utilità, come gli Egiziani fanno per il Nilo, e per questo il pane fu chiamato Demetra, e il vino Dioniso, e l'acqua Poseidone, e il fuoco Efesto e così ciascuna cosa che ci è utile".

353/350 a.e.c.

Il filosofo greco Platone (427-347 a.e.c.) compone le Leggi, dialogo dedicato alla politica e allo stato ideale, in  cui la religione possiede un ruolo fondamentale per la coesione sociale e la stabilità politica. Pertanto, l'ateismo e l'empietà costituiscono veri e propri crimini per i quali Platone prevede condanne assai severe. In particolare, nel X libro delle Leggi, che costituisce il maggior esempio di intolleranza ideologico-religiosa dell'antichità, Platone propone per i semplici atei una carcerazione in completo isolamento di almeno cinque anni e la condanna a morte in caso di recidiva; per gli atei dissoluti, la reclusione a vita in totale isolamento. Il "divino", o meglio, "l'orrendo" Platone, anticipando di diversi secoli l'inquisizione e i campi di concentramento, può essere a buon diritto considerato il padre del fanatismo e dell'intolleranza religiosa.

306 a.e.c.

Il filosofo greco Epicuro (341-270 a.e.c.) apre ad Atene la sua scuola (il Giardino), improntata su di una filosofia materialistica ed edonistica.

Pur affermando l'esistenza degli dèi, Epicuro nega, in un certo senso, la religione, in quanto considera le divinità completamente disinteressate alle vicende umane;  per cui tutte quelle pratiche (sacrifici, preghiere, ecc.) e quelle credenze religiose (come felicità o punizioni ultraterrene) che fanno riferimento ad un presunto legame degli umani con la divinità non sono che superstizione. Oltre a ciò, Epicuro afferma anche l'esistenza dell'anima, ma come "sostanza materiale" che non può sussistere separatamente dal corpo e che con esso perisce. Infine, per Epicuro l'universo non è generato da un'intelligenza superiore ed è privo di qualsiasi ordine e meta. Per tutte queste concezioni, l'epicureismo sarà aspramente criticato dal pensiero cristiano, ed il termine stesso "epicurèo" è usato ancora oggi in senso dispregiativo per designare chi si mostra distante dai valori religiosi e basa la sua condotta di vita sulla ricerca del piacere.